Cientistas do laboratório Johns Hopkins Medicine dizem que desenvolveram uma nova maneira potencial de tratar uma variedade de doenças genéticas raras marcadas por níveis muito baixos de proteínas celulares específicas. Para impulsionar essas proteínas, eles criaram versões experimentais de uma "cauda" genética que se liga às chamadas moléculas de mRNA que produzem as proteínas.

Um relatório sobre o trabalho de prova de conceito dos pesquisadores em células e camundongos cultivados em laboratório aparece na edição de 11 de março da Molecular Therapy—Nucleic Acids e pode abrir caminho para terapias para doenças nas quais uma cópia dos genes de uma pessoa está faltando ou alterada de modo que apenas metade da quantidade de proteína é feita. Tais distúrbios, embora raros, incluem algumas formas de câncer e distúrbios do sistema imunológico e neurodegenerativos, incluindo deficiência de SYNGAP, que resulta em deficiências de aprendizagem e características de autismo em crianças.

Existem mais de 300 dessas condições (doenças de haploinsuficiência) e algumas também levam a atrasos no desenvolvimento.

"Nossa pesquisa começou como uma forma de ajudar as famílias a encontrar novas opções de tratamento para essas doenças, além das terapias de edição genética que estão sendo estudadas agora", diz Jeff Coller , professor emérito da Bloomberg de Biologia e Terapêutica de RNA na Universidade Johns Hopkins e professor de biologia molecular e genética na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

A equipe de pesquisa construiu sua terapia a partir de sistemas encontrados na natureza, nos quais cada pai contribui com metade de seu DNA para um filho. O DNA contém genes que são ligados e desligados para produzir proteínas celulares que fazem nosso corpo funcionar corretamente. Se a cópia do gene de um dos pais estiver faltando, ou se contiver um erro, a cópia do gene do outro pai é a única fonte dessa proteína, então cerca de metade do nível de proteína na célula desaparece.

Especificamente, a maneira como as células produzem proteínas é ativando um gene, que, por sua vez, produz mRNA, um mensageiro genético liberado para começar a produzir proteína. Esse processo de produção de proteína continua até que os mRNAs se autodestruam. A velocidade e a duração desse processo são controladas por uma curta cauda poli(A) de moléculas químicas presas ao mRNA. Coller compara a cauda química a um fusível que queima lentamente enquanto a proteína está sendo produzida e, eventualmente, queima até nada, de modo que o mRNA é degradado.

"Aproveitamos esse sistema natural adicionando uma cauda artificial de poli(A) ao mRNA", diz Coller. "Podemos enganar a célula para estender a vida útil do mRNA e aumentar sua produção de proteína."

O objetivo e a esperança, ele diz, é que "mesmo aumentos sutis na produção de proteínas" ajudem pessoas com distúrbios de deficiência de proteínas.

Coller e o bolsista de pós-doutorado Bahareh Torkzaban projetaram cinco tipos de reforços de mRNA para se ligarem a cinco mRNAs humanos. Um mRNA produz proteínas de rotina nas células, e os outros quatro produzem proteínas críticas para a função cerebral.

Depois que os cientistas administraram o reforço de mRNA em camundongos de laboratório, cada grupo de camundongos tinha de 1,5 a duas vezes mais proteína específica para o reforço de mRNA do que os camundongos de controle que não receberam o reforço.

Para entregar os reforços de mRNA, os cientistas os envolveram em nanopartículas cobertas de lipídios (compostos graxos). As nanopartículas são naturalmente absorvidas pelas células através de suas membranas externas gordurosas. "O reforço de mRNA é projetado para funcionar apenas em células que têm o mRNA que queremos atingir para a produção de proteína", diz Coller. "Se o mRNA não for expresso em uma célula, o reforço de mRNA não fará nada."

Em experimentos futuros, Coller se concentrará em aproveitar ao máximo o design de um reforço de mRNA para atingir uma doença específica e determinar se ele pode reverter os sintomas em modelos animais de uma doença.